Het medicijn Topotecan werkt tegen kanker, maar hoe precies was nog niet duidelijk. Tot het Delftse onderzoekers van het Kavli Instituut voor Nanowetenschappen lukte om het proces in een DNA-molecuul live te bekijken. Ze publiceren hun resultaten deze week in Nature.
Het kankermedicijn Topotecan verstoort celdeling, vooral de deling van kankercellen. Hoe het medicijn dat precies doet, onderzocht drs. Daniel Koster, samen met collega’s van de onderzoeksgroep moleculaire biofysica (faculteit Technische Natuurwetenschappen). Koster bekeek door zijn microscoop een DNA-molecuul. Hij zag dat Topotecan zorgt voor extra kronkels in DNA-strengen en zo celdeling bemoeilijkt.
In een DNA-molecuul zitten twee strengen, die als een soort wenteltrap om elkaar heen zijn gedraaid. Voor celdeling is het nodig de genetische informatie te kopiëren. Om die informatie af te kunnen lezen, ontwinden de enzymen de DNA-strengen plaatselijk even. Maar door de strengen op dat stukje recht te trekken, ontstaan elders in de spiraal extra lussen.
Die extra lussen bemoeilijken de celdeling. De natuur heeft daar wat op gevonden, namelijk het enzym topoisomerase. Al in 2005 ontdekten Koster en zijn collega-onderzoekers hoe topoisomerase die lastige extra draaiing uit het DNA krijgt. Ze haalden destijds de voorpagina van Nature met hun vinding.
Om het kleine DNA-molecuul te kunnen onderzoeken, plakten ze het tussen een glasplaatje en een magnetisch bolletje. Met magneten kunnen ze het bolletje bewegen en zo de DNA-strengen draaien. “Net of je een schoenveter draait”, vergelijkt Koster. “Naarmate de DNA-strengen meer draaien, wordt het molecuul korter en gaat het bolletje naar beneden.”
Zodra de onderzoeker het enzym topoisomerase toevoegde, zag hij het bolletje omhoog komen. Het enzym haalt de draaiing uit het molecuul, door zich om de twee strengen te nestelen en een ervan door te knippen. Net als wanneer je een stuk schoenveter bij twee uiteinden pakt en die draait, staat het DNA-molecuul door de draaiing onder spanning. Laat je een kant van de schoenveter los, dan draait hij vanzelf terug. Zo ook het DNA-molecuul. Zodra een van de strengen wordt losgeknipt, schiet hij los en tolt hij om de andere streng. Na een paar draaiingen grijpt het enzym de losgeslagen streng weer, en plakt hem weer netjes vast.
Haaruitval
Bij verder onderzoek ontdekte Koster, die deze week promoveert, dat Topotecan het uitdraaien van de DNA-strengen vertraagt. De vinding is zo’n doorbraak, dat het hem . ook deze week – een tweede publicatie in Nature oplevert.
Het was al bekend dat Topotecan ervoor zorgt dat het enzym topoisomerase niet van het DNA af kan. Koster: “Een ander enzym, DNA-polymerase, kan zo niet bij het DNA om het te dupliceren.” Hierdoor wordt de celdeling verstoord en sterft de cel. “Ook gezonde, sneldelende cellen gaan dood, waardoor de patiënt bijvoorbeeld haaruitval krijgt”, legt Koster uit. “Maar het medicijn richt vooral veel schade aan in kankercellen.”
Koster zag deze ‘blokkade’ in zijn laboratoriummolecuul. Maar hij zag ook een ander, tot dan onbekend effect. “In de cel kon ik meten dat het uitrollen van het DNA te langzaam gaat. Er ontstaan teveel lussen in het molecuul, waardoor de cel ook niet goed kan delen.”
Is een dergelijk laboratoriumexperiment representatief voor de werking in een echte cel? “Dat is de grote kritiek op onze meetmethode. We bekijken de biofysica op het niveau van enkele moleculen. Maar ook in een levende cel blijken onder invloed van Topotecan veel lussen te ontstaan.” Dat ontdekten Amerikaanse collega-onderzoekers van de St. Jude Children’s Research Hospital toen ze experimenteerden met het medicijn en cellen van bakkersgist.
Die ophoping van lussen is volgens Koster een goede maat om de werking van een kankermedicijn te bepalen. “Ontwikkelaars van medicijnen tegen kanker kunnen de werking nu alleen indirect afleiden. Het nut van onze vinding is dat ze aan de draaiing in het DNA kunnen zien of het medicijn werkt.”
Onderzoeker Daniel Koster ontdekte een nog onbekend effect van het kankermedicijn topotecan (rood). Het belemmert het enzym topoisomerase (groen) het DNA te ontwinden en zorgt zo voor extra lussen in het DNA-molecuul. Deze hinderen weer het DNA-polymerase (grijs) bij zijn taak, namelijk het delen van het DNA. (Illustratie: TU Delft/Tremani)
Het kankermedicijn Topotecan verstoort celdeling, vooral de deling van kankercellen. Hoe het medicijn dat precies doet, onderzocht drs. Daniel Koster, samen met collega’s van de onderzoeksgroep moleculaire biofysica (faculteit Technische Natuurwetenschappen). Koster bekeek door zijn microscoop een DNA-molecuul. Hij zag dat Topotecan zorgt voor extra kronkels in DNA-strengen en zo celdeling bemoeilijkt.
In een DNA-molecuul zitten twee strengen, die als een soort wenteltrap om elkaar heen zijn gedraaid. Voor celdeling is het nodig de genetische informatie te kopiëren. Om die informatie af te kunnen lezen, ontwinden de enzymen de DNA-strengen plaatselijk even. Maar door de strengen op dat stukje recht te trekken, ontstaan elders in de spiraal extra lussen.
Die extra lussen bemoeilijken de celdeling. De natuur heeft daar wat op gevonden, namelijk het enzym topoisomerase. Al in 2005 ontdekten Koster en zijn collega-onderzoekers hoe topoisomerase die lastige extra draaiing uit het DNA krijgt. Ze haalden destijds de voorpagina van Nature met hun vinding.
Om het kleine DNA-molecuul te kunnen onderzoeken, plakten ze het tussen een glasplaatje en een magnetisch bolletje. Met magneten kunnen ze het bolletje bewegen en zo de DNA-strengen draaien. “Net of je een schoenveter draait”, vergelijkt Koster. “Naarmate de DNA-strengen meer draaien, wordt het molecuul korter en gaat het bolletje naar beneden.”
Zodra de onderzoeker het enzym topoisomerase toevoegde, zag hij het bolletje omhoog komen. Het enzym haalt de draaiing uit het molecuul, door zich om de twee strengen te nestelen en een ervan door te knippen. Net als wanneer je een stuk schoenveter bij twee uiteinden pakt en die draait, staat het DNA-molecuul door de draaiing onder spanning. Laat je een kant van de schoenveter los, dan draait hij vanzelf terug. Zo ook het DNA-molecuul. Zodra een van de strengen wordt losgeknipt, schiet hij los en tolt hij om de andere streng. Na een paar draaiingen grijpt het enzym de losgeslagen streng weer, en plakt hem weer netjes vast.
Haaruitval
Bij verder onderzoek ontdekte Koster, die deze week promoveert, dat Topotecan het uitdraaien van de DNA-strengen vertraagt. De vinding is zo’n doorbraak, dat het hem . ook deze week – een tweede publicatie in Nature oplevert.
Het was al bekend dat Topotecan ervoor zorgt dat het enzym topoisomerase niet van het DNA af kan. Koster: “Een ander enzym, DNA-polymerase, kan zo niet bij het DNA om het te dupliceren.” Hierdoor wordt de celdeling verstoord en sterft de cel. “Ook gezonde, sneldelende cellen gaan dood, waardoor de patiënt bijvoorbeeld haaruitval krijgt”, legt Koster uit. “Maar het medicijn richt vooral veel schade aan in kankercellen.”
Koster zag deze ‘blokkade’ in zijn laboratoriummolecuul. Maar hij zag ook een ander, tot dan onbekend effect. “In de cel kon ik meten dat het uitrollen van het DNA te langzaam gaat. Er ontstaan teveel lussen in het molecuul, waardoor de cel ook niet goed kan delen.”
Is een dergelijk laboratoriumexperiment representatief voor de werking in een echte cel? “Dat is de grote kritiek op onze meetmethode. We bekijken de biofysica op het niveau van enkele moleculen. Maar ook in een levende cel blijken onder invloed van Topotecan veel lussen te ontstaan.” Dat ontdekten Amerikaanse collega-onderzoekers van de St. Jude Children’s Research Hospital toen ze experimenteerden met het medicijn en cellen van bakkersgist.
Die ophoping van lussen is volgens Koster een goede maat om de werking van een kankermedicijn te bepalen. “Ontwikkelaars van medicijnen tegen kanker kunnen de werking nu alleen indirect afleiden. Het nut van onze vinding is dat ze aan de draaiing in het DNA kunnen zien of het medicijn werkt.”
Onderzoeker Daniel Koster ontdekte een nog onbekend effect van het kankermedicijn topotecan (rood). Het belemmert het enzym topoisomerase (groen) het DNA te ontwinden en zorgt zo voor extra lussen in het DNA-molecuul. Deze hinderen weer het DNA-polymerase (grijs) bij zijn taak, namelijk het delen van het DNA. (Illustratie: TU Delft/Tremani)
Comments are closed.